Joe Manganiello nasce e cresce a Pittsburgh, in Pennsylvania, il 28 dicembre 1976, da Susan e Charles Manganiello, insieme al fratello minore Nicholas.
La sua carriera da attore inizia quando interpreta Flash Thompson in Spider-Man (2002) di Sam Raimi ma il ruolo che lo rende celebre a livello mondiale è quello del lupo mannaro Alcide Herveaux in cinque stagioni della serie HBO True Blood.
Altre parti note sono quelle nei film: Magic Mike e relativi sequel, Pee-wee's Big Holiday, Che cosa aspettarsi quando si aspetta, Sabotage e Rampage e nella sitcom How I Met Your Mother come Brad Morris. Nel 2016 viene scelto per interpretare Slade Wilson / Deathstroke nel DC Extended Universe, facendo la sua prima apparizione in Justice League del 2017, peccato che lo spin-off stand-alone sul suo personaggio non abbia seguito.
Nel 2013 pubblica il suo primo libro, Evolution, mentre l'anno dopo il debutto alla regia con il doc. La Bare. È attivo in diverse organizzazioni benefiche, principalmente l'UPMC Children's Hospital di Pittsburgh, di cui fa parte del consiglio di amministrazione.
Manganiello è un tifoso sfegatato dei Pittsburgh Steelers e dei Penguins. Si fidanza con l'attrice Sofía Vergara la vigilia di Natale del 2014 dopo sei mesi di frequentazione; la coppia si sposa a Palm Beach, Florida nel 2015 ma il matrimonio dura fino al 2023. Segue la relazione con l'attrice Caitlin O'Connor. Nel 2022 gli viene concessa la cittadinanza italiana grazie alle origini siciliane della nonna paterna (da qui il cognome).
2013 Candidatura Miglior momento musicale per Magic Mike
2011 Premio Migliore guest star in una serie tv per True Blood
2012 Candidatura Rivelazione cinematografica per Che cosa aspettarsi quando si aspetta
2018 Recitazione
2017 Recitazione
2015 Recitazione
2009 Recitazione
L'attore ha celebrato il cast della serie che lo ha lanciato insistendo sul fatto che fosse fin troppo qualificato
Non basta la reunion "pulp" tra Uma Thurman e Samuel L. Jackson per salvare La stanza degli omicidi (The Kill Room), comedy thriller a cui manca un'identità. Al cinema dal 6 giugno.
L'attore Joe Manganiello sarà il protagonista dell'adattamento cinematografico di Mountain Man, serie di libri scritti da Keith C. Blackmore.
A quanto pare Manganiello e Gunn hanno avuto una chiacchierata sul futuro di Deathstroke che non sarà incluso nel nuovo DCU
Joe Manganiello, da grande giocatore ed esperto di Dungeons & Dragons, ha preso parte a diversi incontri qui al Lucca Comics & Games per raccontare il documentario da lui diretto sul celebre gioco di ruolo.