Nato a Palermo il 20 ottobre 1967, dopo la maturità classica Luigi Lo Cascio si iscrive alla facoltà di medicina, ma dopo un anno abbandona gli studi per dedicarsi alla passione del teatro. Si trasferisce così a Roma per frequentare l'Accademia d'Arte Drammatica "Silvio D'Amico", dove si diploma con un saggio su Amleto. Alla brillante carriera d'attore affianca interessanti prove autoriali, tra cui Il labirinto d'Orfeo e Verso Tebe.
Nel 2000 è arrivata la grande occasione per fare il salto sul grande schermo, con il toccante I cento passi di Marco Tullio Giordana (a suggerirlo per il ruolo è l'attore palermitano Luigi Maria Burruano, zio di Lo Cascio). La sua intensa interpretazione di Peppino Impastato, giovane idealista del paesino di Cinisi, che pagò con la vita la sua ribellione al sistema mafioso, gli vale il David di Donatello come miglior attore protagonista.
Un anno dopo, conquista invece la Coppa Volpi alla 58° Mostra del Cinema di Venezia per il ruolo di Antonio in Luce dei miei occhi di Giuseppe Piccioni, dove interpreta un autista sognatore che intreccia una relazione con Sandra Ceccarelli, la quale diverrà sua compagna di set in numerose altre pellicole.
Nel 2003 ottiene la consacrazione definitiva sempre grazie a Giordana, che lo sceglie per il ruolo del medico idealista Nicola Carati, che attraversa la recente storia italiana nello straordinario affresco generazionale La meglio gioventù. La fluviale saga familiare viene premiata nella sezione Un Certain Regard al 56º Festival di Cannes e riceve un Nastro d'argento collettivo, attribuito a tutto il cast.
Luigi (per gli amici "Gigi") raggiunge così l'apice del successo e viene coinvolto in importanti produzioni d'autore, da Il più bel giorno della mia vita di Cristina Comencini, in cui è un ragazzo gay, a Buongiorno, notte di Marco Bellocchio, nel quale è uno dei brigatisti responsabili dell'assassinio di Aldo Moro; dalla prima incursione nella commedia con Mio cognato, dove è travolto da un incontenibile Sergio Rubini, a quella nel thriller Occhi di cristallo, in cui è un commissario sulle tracce di un serial killer.
Torna a essere diretto da Giuseppe Piccioni nel romantico La vita che vorrei, di nuovo in coppia con Sandra Ceccarelli, e da Cristina Comencini nel dramma psicologico La bestia nel cuore, in cui affianca Giovanna Mezzogiorno. La palermitana d'adozione Roberta Torre lo dirige nel deludente noir Mare Nero, dove è coinvolto in un torbido legame con Anna Mouglalis.
La Sicilia lo attira di nuovo a sé ne Il dolce e l'amaro da Andrea Porporati, dove è il figlio di un Padrino, e nell'affresco barocco di Giuseppe Tornatore Baarìa, in cui si cimenta nel difficile ruolo di un giovane con la sindrome di Down. Affronta le contraddizioni della Resistenza italiana con dei piccoli ruoli in Sanguepazzo, di nuovo per Giordana, e nella controversa produzione americana Miracolo a Sant'Anna di Spike Lee. Per Pupi Avati si trasforma nello sciupafemmine siculo Manuelo ne Gli amici del bar Margherita.
Sposato dal 2006 con la montatrice e regista Desideria Rayner, nonostante l'intensa carriera per il grande schermo Luigi Lo Cascio non ha mai abbandonato il primo amore del teatro, continuando a cimentarsi sul palcoscenico sia come interprete, sia come autore e regista. Un'attività che gli ha fatto vincere il premio UBU come migliore attore protagonista per il monologo Nella tana e per lo spettacolo di Luca Ronconi Il silenzio dei comunisti.
Di recente ha ottenuto numerosi apprezzamenti per la sua interpretazione di Domenico, disilluso intellettuale mazziniano nel film-fiume sul Risorgimento di Mario Martone Noi credevamo, e per quella dello storico atleta Dorando Pietri nella miniserie tv Il sogno del maratoneta.
2001 Premio Coppa Volpi per la migliore interpretazione maschile per Luce dei miei occhi
2015 Candidatura Miglior attore non protagonista per Il nome del figlio
2013 Candidatura Miglior regista esordiente per La città ideale
2004 Candidatura Miglior attore protagonista per La meglio gioventù
2002 Candidatura Miglior attore protagonista per Luce dei miei occhi
2001 Premio Miglior attore protagonista per I cento passi
2015 Candidatura Attore non protagonista per I nostri ragazzi
2013 Candidatura Regista esordiente per La città ideale
2004 Premio Miglior attore protagonista per La meglio gioventù
2001 Candidatura Miglior attore protagonista per I cento passi
2023 Recitazione
2023 Recitazione
2022 Recitazione
2020 Recitazione
Quando capitano servizi fotografici per le riviste e mi dicono "mettiti questo vestito d'Armani", io riesco ad avere, anche se potrà sembrare presuntuoso, la forza di essere cacacazzi, "no, non me lo metto."
Non mi piacciono le persone allegre a ogni costo. Preferisco allora quelle tristi a ogni costo, perché almeno c'è qualcosa di più reale: non è tutto bello.
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