
Jeffrey Dean Morgan si avvicina alla recitazione relativamente tardi, dopo aver giocato seriamente a pallacanestro al liceo (carriera interrotta da un brutto infortunio al ginocchio) ed essersi dedicato per un certo periodo alla pittura e alla scrittura.
Il suo debutto avviene nel cinema, in alcuni film minori, ma le sue prime occasioni importanti arriveranno dalla serialità: dopo un ruolo regolare nella serie The Burning Zone, appare come guest star in serie come JAG - Avvocati in divisa, E.R. - Medici in prima linea, The Practice - Professione avvocati, CSI: Scena del Crimine. Fra il 2005 e il 2006 seguono ruoli ricorrenti in Supernatural (in cui interpreta il padre dei due protagonisti, John Winchester, uno dei più amati) Weeds (dove appare in alcuni flashback nelle vesti del marito deceduto della protagonista Mary-Louise Parker) e Grey's Anatomy (in cui interpreta un paziente malato di cuore, Denny, che fa battere il cuore a Katherine Heigl formando una delle coppie più amate delle serie tv).
Grazie a questi ruoli riesce a far ri-decollare anche la sua carriera cinematografica: nel 2007 recita accanto ad Uma Thurman in Un marito di troppo e nella romcom corale P.S. I Love You. In Watchmen (2009) di Zack Snyder, adattamento del graphic novel omonimo di Alan Moore è il Comico. Nel 2015-2016 è ricorrente nella settima ed ultima stagione di The Good Wife come investigatore privato e interesse amoroso della protagonista Julianna Marguiles.
Negli stessi anni entra nel cast della serie zombie di AMC The Walking Dead, tratta dall'omonimo graphic novel di Robert Kirkman, nel ruolo del villain Negan con la sua mazza chiodata Lucille. Rimarrà fino all'undicesima e ultima stagione nel 2022. Un ruolo talmente amato dai fan da riprenderlo nel 2023 nello spin-off The Walking Dead: Dead City accanto alla Maggie di Lauren Cohan.
Nelle ultime due stagioni di The Boys, altra serie fumettistica questa volta su Prime Video, ritrova il creatore di Supernatural Eric Kripke e i suoi figli televisivi, Jensen Ackles e Jared Padalecki, oltre a Jim Beaver (Robert Singer) e Rob Benedict (Splinter).
Nel 1998 sposa l'attrice Anya Longwell ma divorziano nel 2003. Dal 2009 è legato sentimentalmente all'attrice Hilarie Burton, dalla quale ha avuto due figli (Augustus, nato nel 2010, e George Virginia, nata nel 2018), e con la quale si è sposato nel 2019.
2022 Recitazione
2018 Recitazione
2015 Recitazione
2014 Recitazione
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