Kaley Cuoco, classe 1987 di Camarillo, California, è la primogenita di Gary Carmine Cuoco, un agente immobiliare italo-americano, e di Layne Ann Wingate, una casalinga di origini anglo-tedesca, insieme alla sorella minore Briana, anche lei attrice e cantante.
Prima pensa di dedicarsi alla carriera di tennista professionista, praticando sport dai 3 ai 16 anni, ma poi opta per quella di attrice. Il debutto sul grande schermo avviene nelle pellicole Senza via d'uscita (1998) e sul piccolo in Growing Up Brady (2000) e Ladies Man (1999).
Ma saranno la serialità - e la comicità - a portare fortuna alla sua carriera: dal 2002 al 2005 è Bridget Hennessy nella sitcom 8 semplici regole, caratterizzata dalla morte dell'attore protagonista nella seconda stagione, che decreta l'inserimento del decesso anche in scena dandole un tono più maturo (ma sempre scherzoso). Durante quegli anni ricorre alla chirurgia plastica su seno e naso, una volta maggiorenne.
Dal 2005 al 2006 è nel cast principale dell'ottava e ultima stagione di Streghe nei panni di Billie Jenkins, aspirante fattucchiera alla ricerca della sorella scomparsa.
Il 2007 è l'anno che le porta davvero fortuna e la lancia nell'Olimpo mondiale delle sitcom: è Penny nella comedy nerd di successo di CBS The Big Bang Theory, che durerà ben 12 stagioni fino al 2019 e le farà vincere 2 People's Choice Awards.
Non solo: la serie permette a lei e agli altri membri del cast storico di guadagnare la cifra di un milione di dollari a episodio a partire dall'ottava stagione, record fino a quel momento ottenuto solo dal cast di Friends nel 2004 per l'ultimo giro di boa. Diventa così insieme ai colleghi Johnny Galecki e Jim Parsons tra gli attori televisivi più pagati di sempre, anche per la rivista Forbes. Nello stesso anno riceve una stella sulla Hollywood Walk of Fame.
Conduce la cerimonia di premiazione dei Teen Choice Awards 2011 e quelle dei People's Choice Awards 2012 e 2013. Nel 2017 fonda la Yes, Norman Productions (dal nome del suo cane, che è anche quello del suo iniziale account Instagram NormanCook), una casa di produzione tv con un accordo esclusivo in essere con Warner Bros. Television. Nel 2023 fonda il marchio Oh Norman! su prodotti per animali domestici, proprio in onore del pitbull deceduto nel 2021.
Al cinema la vediamo in The Man from Toronto (2020) accanto a Kevin Hart e Woody Harrelson e su Prime Video in Gioco di ruolo (2024) di Thomas Vincent.
Dal 2019 presta la voce al personaggio dei fumetti DC Comics Harley Quinn nella serie animata omonima trasmessa da DC Universe e HBO Max. Dal 2020 al 2022 è sempre su HBO Max produttrice e protagonista della dramedy L'assistente di volo - The Flight Attendant dall'omonimo romanzo e dal 2023 al 2024 co-protagonista insieme a Chris Messina della crimedy Based on a True Story che prende in giro le persone ossessionate dai podcast true crime. Nel 2026 è co-protagonista della miniserie mystery Vanished accanto a Sam Claflin su MGM+.
Dal 2007 al 2009 Kaley Cuoco ha una relazione con il collega di The Big Bang Theory Johnny Galecki, inizialmente tenuta segreta e rivelata solo anni dopo la fine. Nel 2013 sposa il tennista Ryan Sweeting, prendendo il doppio cognome con quello del marito, ma i due divorziano nel 2015. Dal 2018 al 2021 è sposata con il fantino professionista Karl Cook, conosciuto nel 2016, e dal 2022 all'attore Tom Pelphrey, da cui ha una figlia nel 2023.
2013 Candidatura Miglior performance dell'intero cast in una serie tv (commedia) per The Big Bang Theory
2015 Premio Miglior attrice in una serie comica
2014 Premio Miglior attrice in una serie comica
2014 Candidatura Migliori amiche del cuore televisive per The Big Bang Theory
2013 Candidatura Miglior attrice in una serie comica
2012 Candidatura Miglior attrice in una serie comica
2012 Premio Miglior attrice (Serie TV - Musical o commedia) per The Big Bang Theory
2014 Candidatura Miglior attrice non protagonista in una serie tv commedia per The Big Bang Theory
2013 Premio Miglior attrice non protagonista in una serie tv commedia per The Big Bang Theory
2015 Candidatura Miglior attrice in una serie televisiva comedy per The Big Bang Theory
2015 Recitazione
2011 Recitazione
2015 Recitazione
2015 Recitazione
Uno dei personaggi più amati di The Big Bang Theory, Penny potrebbe presto tornare sul piccolo schermo per la gioia dei fan, come anticipa la sua interprete.
Kaley Cuoco e Chris Messina di nuovo insieme dopo gli eventi del precedente finale. Un'ultima stagione monca ma forse più matura. In streaming su RaiPlay.
Le due star della celebre sitcom si sono ritrovati insieme in uno spot a distanza di qualche anno dalla fine della serie che li ha resi famosi nel mondo.
L'attrice di The Big Bang Theory guida il cast di una nuova serie thriller, affiancata da Sam Claflin e altri volti noti del cinema.
Il co-creatore della serie di culto fa mea culpa ammettendo di non aver compreso dall'inizio il potenziale del personaggio interpretato da Kaley Cuoco.