Nato a Bogotà nel 1964, John Leguizamo è figlio di un portoricano e colombiana - ma l'attore vanta anche origini italiane e libanesi - e insieme alla sua famiglia si è trasferito negli States quando aveva solo quattro anni. Sin dai tempi della scuola, il piccolo Leguizamo dimostrava una spiccata propensione per la recitazione e le performance comiche, che in seguito assecondò frequentando i corsi di recitazione durante il periodo in cui frequentava l'Università a Long Island.
Anche suo padre, anni prima era affascinato dal mondo dello spettacolo, ma fu costretto a mettere da parte i suoi sogni per motivi economici. Toccò a suo figlio iniziare la carriera d'attore facendosi le ossa come stand up comedian nel circuito dei night club newyorkesi, e poi debuttando in tv con un piccolo ruolo nel serial Miami Vice. In quegli anni fa un apparizione nel videoclip di Madonna Borderline (nel ruolo di un amico del boyfriend della popstar) e in pellicole di scarso rilievo, se si esclude Vittime di Guerra, di Brian De Palma, con il quale tornò a collaborare in seguito per Carlito's Way, alcuni anni dopo, nel ruolo della nemesi di Al Pacino, ruolo che gli permetterà di ottenere ruoli più seri dopo il flop del film dedicato a Mario Bros.
Negli anni '90 interpreta Tybalt Capulet in Romeo + Giulietta di Lurhmann - con il quale tornerà a lavorare per Moulin Rouge, nei panni di Tolouse Lautrec, nel 2001 - la drag queen Chi-Chi Rodriguez nella commedia A Wong Foo, grazie di tutto! Julie Newmar, e il thriller Summer of Sam - Panico a New York di Spike Lee. Il suo curriculum si arricchisce anche di esperienze in sala doppiaggio, come per L'era glaciale e Il dottor Dolittle, ma anche di partecipazioni televisive, la più convincente delle quali resta quella del dottor Victor Clemente in E.R. - Medici in prima linea. Sempre per il piccolo schermo appare anche in alcuni episodi di My Name is Earl oltre che nella miniserie Arabian Nights, nella quale interpreta due geni della lampada. L'uscita di scena del suo personaggio in E.R. però, viene accolta da Leguizamo con entusiasmo, perchè in seguito dichiarerà che non era felice di far parte del cast della serie, visto che per tutto il tempo delle riprese si sentiva talmente depresso che arrivò a mettere su qualche chilo: "Mangiavo ciambelle e roba di fast-food, avevo anche ripreso a fumare. Tutte cose che faccio quando sono depresso: cerco di uccidermi dall'interno"
Negli anni Zero, alle esperienze televisive e teatrali affianca nuove sfide cinematografiche con autori come George A. Romero, per La terra dei morti viventi, ancora una volta con Spike Lee, per il dramma storico Miracolo a Sant'Anna, e con Shyamalan per l'inquietante E venne il giorno. Tra le ultime interpretazioni, The Lincoln Lawyer e Gamer, accanto a Gerard Butler.
Dopo il divorzio dalla prima moglie, l'attrice Yelba Osorio, Leguizamo si è risposato con Justine Maurer, che gli ha dato due figli, Allegra Sky e Ryder Lee.
1996 Candidatura Miglior attore non protagonista per A Wong Foo, grazie di tutto! Julie Newmar
2002 Candidatura Miglior performance dell'intero cast per Moulin Rouge
2022 Recitazione
2018 Recitazione
2017 Recitazione
2015 Recitazione
John Leguizamo ha svelato un simpatico retroscena del film Super Mario Bros raccontando che Disney ha dovuto modificare la scena del party a causa del coinvolgimento di alcune spogliarelliste.
Auli'i Cravalho, Edwina Findley e John Leguizamo hanno anticipato i temi caldi della serie Ragazze elettriche, dal 31 marzo su Prime Video, in una appassionante set visit virtuale.
La recensione di Ragazze elettriche, serie tv interpretata da un ricco cast corale guidato da Toni Collette, John Leguizamo e Eddie Marsan che adatta il romanzo omonimo di Naomi Alderman. Dal 31 marzo su Prime Video.
L'attore di origini colombiane, noto per aver interpretato il supercriminale Violator/Clown nel film del '97, vorrebbe un cameo nel reboot di Spawn con Jamie Foxx.
John Leguizamo ha rivelato di essere stato scelto per interpretare Avvoltoio in Spider-Man: Homecoming, anche se poi gli è stato chiesto di lasciare il ruolo a Michael Keaton.