
Noah Wyle nasce a Hollywood in una famiglia numerosa, tra 6 fratelli, da un ingegnere elettronico e un'infermiera ortopedica, ma i genitori divorziano quando ha solo 6 anni. Si interessa fin da piccolo alla recitazione, infatti frequenta un corso di teatro alla Northwestern University. Il camice gli porterà molta fortuna nella carriera.
Dopo varie apparizioni in tv, il primo ruolo degno di nota è Codice d'onore di Rob Reiner accanto a Demi Moore, Tom Cruise e Jack Nicholson ma ovviamente è datata 1994, anno in cui arriva su NBC E.R. - Medici in prima linea il medical drama destinato a rivoluzionare il genere perché racconta il realismo del pronto soccorso come mai prima. Interpreta il Dr. John Carter fino all'undicesima stagione, per qualche comparsata nella successiva e nella quindicesima ed ultima. Il ruolo - che interpreterà anche in un cameo in Friends, sitcom compagna di palinsesto, gli regala cinque nomination agli Emmy e ai Golden Globe e quattro SAG vinti.
Interpreta Steve Jobs nel film I pirati di Silicon Valley (1999), per poi apparire sul palco del Macworld Conference & Expo di New York, fingendo di essere proprio il fondatore e CEO di Apple, seguito dal vero Jobs.
Successivamente è nel cast di Donnie Darko (2001) e dal 2004 nella trilogia di film TV The Librarian, sul canale via cavo TNT, come protagonista. È Flynn Carsen, un bibliotecario di New York da cui dipende il destino del mondo. Nel 2014 riprenderà il ruolo (e dirigerà alcuni episodi) nella serie spin-off The Librarians sempre per TNT, durata quattro stagioni fino al 2018.
Nel 2010 sempre per TNT è protagonista della serie sci-fi Falling Skies, scritta da Robert Rodat e prodotta da Steven Spielberg (che era anche tra i produttori di E.R. con la sua Amblin), fino al 2015 per cinque stagioni. Interpreta Tom Mason, ex professore di storia alla Boston University che si improvvisa capo di un gruppo della resistenza del secondo reggimento Massachusetts durante un'invasione aliena, mentre prova anche a fare da padre ai propri figli.
Nel 2021 entra nel cast di un altro revival, Leverage: Redemption, nato dalla serie Leverage - Consulenze illegali dove rimane fino alla terza stagione ma con un impegno ridotto per via del suo ingaggio successivo. Ovvero The Pitt (2025), dai produttori di E.R. per HBO Max, in cui torna ad indossare il camice come **Dr. Michael 'Robbie' Robinavitch, che gli fa vincere il suo primo Emmy come Miglior Attore Protagonista.
Nel 2000 Noah Wyle sposa la truccatrice Tracy Warbin, da cui ha due figli: Owen Strausser Speer (nato il 9 novembre 2002) e Auden (nata il 15 ottobre 2005). La coppia divorzia nel 2009 e nel 2014 sposa Sara Wells, conosciuta nel 2011. La coppia ha una figlia, Frances Harper, nata il 22 giugno 2015.
1999 Candidatura Miglior attore non protagonista in serie (Miniserie o film per la tv) per E.R. - Medici in prima linea
1998 Candidatura Miglior attore non protagonistain serie (Miniserie o film per la tv) per E.R. - Medici in prima linea
1997 Candidatura Miglior attore non protagonista in serie (Miniserie o film per la tv) per E.R. - Medici in prima linea
1999 Candidatura Miglior attore non protagonista in una serie drammatica per E.R. - Medici in prima linea
1998 Candidatura Miglior attore non protagonista in una serie drammatica per E.R. - Medici in prima linea
1997 Candidatura Miglior attore non protagonista in una serie drammatica per E.R. - Medici in prima linea
1996 Candidatura Miglior attore non protagonista in una serie drammatica per E.R. - Medici in prima linea
2015 Premio The Artists Showcase Award
2015 Candidatura Miglior attore in una serie o film TV per Falling Skies
2014 Candidatura Miglior attore in una serie o film TV per Falling Skies
2008 Recitazione, Produzione
2004 Recitazione
2001 Recitazione
2002 Recitazione
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