Melissa George, la seconda di quattro figli di un'infermiera ed un costruttore edile, è nata a Perth, in Australia, il 6 Agosto del 1976.
A soli sette anni, la piccola Melissa inizia a sviluppare l'amore per la danza e si iscrive ad alcuni corsi di tip tap, di balletto, di jazz e di danza moderna. Ben presto questa passione evolve nell'entusiasmo per il pattinaggio su roller skate del quale diventa una campionessa, partecipando e vincendo a diverse competizioni nazionali.
Nel 1992 inizia a posare come modella e sebbene giovanissima viene eletta come modella teenager australiana dell'anno. All'età di sedici anni viene scoperta da un agente cacciatore di nuovi talenti e dopo un fortunato casting viene scelta per un ruolo nella popolare soap australiana Home and Away.
In seguito al grande successo televisivo, Melissa decide di trasferirsi a Sydney per studiare recitazione ed avere più possibilità di sfondare. Ottiene altri ruoli in soap e serie tv e alterna la recitazione con la carriera di modella.
Nel 1997 sceglie di trasferirsi a Los Angeles per sfondare a livello cinematografico. Qui avviene il suo esordio su una pellicola con il film Dark City nel 1998 e l'anno seguente gira una parte nel film di Steven Soderbergh, L'inglese.
Nel 2001 recita nel film di David Lynch, Mulholland Dive. E in seguito alterna le presenze sullo schermo con quelle televisive. Infatti è guest star in alcuni episodi di serie come Alias, Streghe e Friends.
Il suo primo ruolo da protagonista in un film, avviene nel 2005 con il remake di Amityville Horror, dove interpreta Kathy Lutz.
E' l'inizio di una lunga serie di partecipazioni in film come Derailed Attrazione Letale (2005), Turistas (2006) e l'adattamento cinematografico del fumetto 30 giorni di buio (2007), accanto a Josh Hartnett.
2009 Candidatura Miglior attrice non protagonista (Serie TV, Miniserie o Film TV) per In Treatment
2004 Premio Cinescape Genre Face of the Future Award - Female per Alias
2007 Recitazione
2006 Recitazione
2005 Recitazione
2005 Recitazione
Melissa George, ospite al Filming Italy Sardegna Festival, rivela aneddoti dal set di Friends e Grey's Anatomy
A un anno di distanza dalla messa in onda americana su NBC, arriva in Italia su Mediaset Premium la miniserie in otto episodi The Slap, dramma corale che si avvale di un cast di indubbio spessore. Tra gli attori principali, Peter Sarsgaard, Zachary Quinto, Uma Thurman, Thandie Newton e Brian Cox.
Arriva anche in Italia la serie TV targata NBC, adattamento televisivo dell'autobiografia scritta dalla dottoressa Kathy Magliato con protagonista Melissa George.
L'attrice reciterà nel ruolo di co-protagonista al fianco di Rufus Sewell e Katie Holmes.
La CBS ha firmato un contratto con l'attrice offrendole un ruolo ricorrente nella quinta stagione del legal drama.