Il talentuoso Sir Anthony Hopkins tornerà a indossare la maschera di Hannibal Lecter in un nuovo capitolo della saga iniziata con Il silenzio degli innocenti, per il quale vinse un Oscar come migliore attore. Secondo voci non confermate, Hopkins avrebbe già iniziato a collaborare con Ridley Scott per il nuovo progetto, per il quale sarebbe già pronta una sceneggiatura valida. Si presume quindi, che il quarto film non sarà ispirato direttamente a un romanzo di Thomas Harris, ma sarà sviluppato sulle basi di una sceneggiatura originale.
Ulteriori indiscrezioni arrivano sul ruolo di Clarice Starling, per il quale sarebbe stata considerata addirittura Cate Blanchett.Nel primo capitolo del franchise, il ruolo dell'agente Starling era stato interpretato da Jodie Foster e successivamente da Julianne Moore. Anche stavolta la Foster avrebbe rinunciato a tornare nei panni della Starling perchè prossimamente sarà impegnata con la lavorazione di Flora Plum, il suo terzo film da regista, che probabilmente vedrà protagonista Claire Danes.
Se il quarto film dedicato ad Hannibal Lecter dovesse andare in porto, segnerebbe la seconda collaborazione tra Scott e Hopkins per la saga ideata da Thomas Harris. Il regista infatti, aveva già diretto Hopkins nel deludente Hannibal, un thriller ricco di scene forti, ma più patinato e meno avvincente rispetto al capostipite.