Al primo capitolo di Manuale d'Amore aveva partecipato il suo cane, nel ruolo del border collie della coppia in crisi Margherita Buy e Sergio Rubini: per il secondo film di Giovanni Veronesi dedicato all'amore invece, Fiorello ha deciso di essere uno dei protagonisti.
Lo showman infatti, prenderà parte a quello che si preannuncia l'episodio più hot di Manuale d'Amore 2, in cui Riccardo Scamarcio, costretto su una sedia a rotelle, si innamorerà della splendida fisioterapista Monica Bellucci. Secondo i pettegolezzi, c'è una scena d'amore tra Riccardo e Monica che sarà davvero caldissima. Fiorello sarà uno degli infermieri che lavorano nell'ospedale in cui Scamarcio è ricoverato.