Nonostante James Whale non avesse intenzione di lavorare su un sequel di Frankenstein, lo sceneggiatore Robert Florey scrisse ugualmente un copione intitolato The new adventures of Frankenstein - The monster lives!, che venne rifiutato dal patron dell'Universal Junior Laemmle. In seguito al successo di film come The old dark house, La mummia e L'uomo invisibile, lo scenografo Tom Reed scrisse anch'egli uno script (The return of Frankenstein) che subì successivi adattamenti. Il progetto fu presto abbandonato perché Whale, nel frattempo, era tornato in Inghilterra per lavorare su un nuovo soggetto fantascientifico, A trip to Mars. Il film in questione non fu mai girato a causa della contemporanea uscita dei dodici episodi di Flash Gordon, che aveva messo a dura prova il bilancio dell'Universal. Così Whale chiese a John L. Balderston di rielaborare lo script di The return of Frankenstein, al quale lo sceneggiatore, basandosi sulla novella di Mary Shelley, aggiunse l'idea del rifiuto da parte dello scienziato di creare una moglie per il mostro. Il regista, invece, oltre ad introdurre due nuovi personaggi (Minnie e il dottor Pretorius) per alleggerire la storia, inserì anche un prologo ambientato a Villa Diodati, con lo scopo di allacciare il sequel al primo Frankenstein. R. C. Sheriff>, William Hurlbut e Edmund Pearson furono chiamati in causa da Whale per la revisione della sceneggiatura, alla quale lo stesso regista diede poi il titolo definitivo con cui oggi conosciamo il film.
Il regista inglese lavorò su La moglie di Frankenstein con la massima libertà d'azione, salvo che per due scene che alla fine furono tagliate: nella prima il lavoro del dottore veniva comparato a quello di Dio, mentre nella seconda il mostro, affacciato ad una finestra, guardava amoreggiare una coppia. A queste due scene tagliate se ne aggiungeranno altre tre che saranno censurate (il servo che uccide suo zio, il dottor Pretorius che trafuga ossa nella cripta e il mostro che sradica, scaraventandolo a terra, un crocifisso nel cimitero). Per il trucco del mostro, Whale ricorse ancora una volta alle insostituibili capacità di Jack Pierce, il quale modificò leggermente il suo approccio per ricreare le ustioni sulla pelle e i capelli bruciacchiati in virtù dell'incendio scoppiato nel mulino alla fine del primo episodio (Pierce aggiunse anche qualche graffo in più sulla testa). Le sedute al trucco di Boris Karloff furono di quattro ore al giorno, ma meno dolorose di quelle inflitte allo stesso attore in Frankenstein.
Prima di scegliere Elsa Lanchester per il ruolo della sposa e di Mary Shelley, Whale considerò prima Brigitte Helm, la straordinaria protagonista di Metropolis, e poi Phyllis Brooks. La spuntò, come sappiamo, la Lanchester che, oltre ad aver lavorato con Whale per The old dark house, fu collega del regista inglese al teatro Playfair. L'idea della bizzarra acconciatura della sposa in stile Nefertiti (ottenuta con una gabbia metallica posizionata sulla testa dell'attrice) fu di Whale, mentre i movimenti e il grido spaventato e strozzato che la sposa emette alla vista del suo "sposo", furono ispirati alla Lanchester dai cigni di Hyde Park e di Regent's Park. Colin Clive (che morirà per alcolismo due anni dopo ad appena 37 anni) fu, invece, confermato nel ruolo del dottore, che risulterà essere anche la sua ultima interpretazione cinematografica. Per la figura enigmatica del dottor Pretorius (Ernest Thesiger, l'indiziato principale fu per qualche tempo Claude Rains, mentre la bellissima e giovanissima Valerie Hobson sostituì Mae Clarke nel ruolo di Elizabeth, la fidanzata del dottor Frankenstein. John J. Mescall curò la fotografia impiegando illuminazioni multi-angolari e filtri blu (o rossastri nelle scene d'insieme) per far risaltare il trucco verdastro del mostro. L'invenzione del crocefisso luminoso che vediamo nella scena del cieco eremita, e che persiste sulla dissolvenza al nero, fu del montatore Ted J. Kent, anche se Whale non era convintissimo dell'idea. La simpatica sequenza degli umani miniaturizzati in bottiglia fu ottenuta grazie ad un rotoscopio e a vasi ripresi a grandezza naturale su sfondo nero. Per le riprese in esterni, inoltre, fu utilizzato lo stesso scenario che Lewis Milestone trasformò nel villaggio tedesco di All'ovest niente di nuovo.
La partitura per la colonna sonora (diretta da Constantin Bakaleinikoff dopo un'estenuante seduta di registrazione durata ben nove ore continuate!) fu composta dal grande Franz Waxman che ricevette una nomination agli Oscar. Essa è basata su tre temi (tema del mostro, tema della sposa e tema del dottor Pretorius) e su alcune straordinarie invenzioni: la pulsazione dei timpani che si ascolta nel momento della creazione della sposa e l'accordo dissonante (richiesto espressamente da Whale) che accompagna la distruzione finale del maniero.
Ultima curiosità: Whale si recò al cinema per rivedere dopo qualche anno La moglie di Frankenstein; sorrise ironicamente al momento dell'apparizione della sposa, quando una spettatrice si voltò di scatto, indispettita, e disse al regista: "se non le piace se ne vada!"