Gretchen, la donna di ghiaccio in grado di sopravvivere a qualunque avversità, trova T-Bag e, dopo averlo "torturato" con un coltello, lo costringe a collaborare, estorcendogli informazioni riguardo al libro sugli uccelli ed ai suoi rapporti con la GATE; sappiamo bene, però, che le sue conoscenze riguardo a Scylla non sono del tutto complete ed esaustive.
Don Self diventa sempre più un elemento pericoloso per la Compagnia, il Generale si accorda dunque con Wyatt per eliminarlo ma, proprio quando il killer si reca a casa dell'agente per ucciderlo, egli si presenta all'ufficio del Generale per affrontare direttamente il nemico (seguendo il consiglio di Mahone). Self porta con sé una serie di documenti, prove che potenzialmente potrebbero incastrare alcuni membri della Compagnia, ma il Generale non sembra preoccupato e, anzi, propone sottilmente all'agente di prendere parte all'organizzazione segreta.
All'appuntamento con Trishanne, però, si presenta anche Bagwell, il quale è seriamente deciso ad ottenere risposte da Michael; armato di pistola e più aggressivo che mai, egli obbliga gli ex compagni di prigione a salire su un furgone, ma la destrezza di Mahone gli permette di fuggire in tempo. Presso l'appartamento di Cole Pfeiffer Scofield è costretto a studiare il libro sugli uccelli, in modo da interpretare i disegni apparentemente incomprensibili. L'ingegnere riconosce subito una piantina, ottenuta mettendo insieme alcune pagine del manuale. Essa potrebbe rappresentare proprio la strada che porta a Scylla. Nel frattempo Gretchen, la quale è nascosta in un stanza della casa, nota la cavigliera di Bellick ed intuisce il pericolo; Mahone, infatti, è riuscito ad avvisare Self dell'accaduto ed è in grado di rintracciare i compagni proprio grazie al segnale dei dispositivi che portano con loro. T-Bag decide allora di andare con Michael alla GATE, luogo che rappresenterebbe il famoso edificio della Compagnia, non prima però di aver fatto fuori il fastidioso collega Andy.
A Las Vegas la squadra è invece impegnata con Howard Scuderi, il quinto Custode. In un primo momento Lincoln prova ad avvicinarsi a lui nel casinò ma il dispositivo utile alla copia non è in grado di funzionare, in quanto si creano delle interferenze con i dati delle slot machines. Il piano subisce un cambiamento: è necessario entrare in relazione con l'uomo, in modo da riuscire ad accedere alla suite dove alloggia, luogo nel quale è riposta la scheda. Sara fallisce nell'impresa di sedurlo, il barista le confida che Scuderi preferisce un altro genere di compagnia, ed ecco quindi che entra in gioco Sucre.
La missione è compiuta e i quattro sono pronti a tornare a Los Angeles; Glenn, non riuscendo a resistere al richiamo delle slot machines, decide di fare un po' di soldi facili sfruttando il suo dispositivo, il quale può captare i dati delle macchine. La sicurezza del casinò lo riconosce immediatamente e l'apparecchio, estremamente prezioso per portare a termine l'intero piano, gli viene sequestrato.
Don Self raggiunge i due uomini alla GATE e Scofield gli mostra la vera strada che conduce al dispositivo in grado di decodificare Scylla. L'edificio risulta essere dunque indispensabile nell'impresa. C'è però un'altra persona interessata a tutta questa faccenda: Gretchen. La donna, infatti, possiede parte del libro sugli uccelli e, in cambio di esso, chiede a Self la liberazione di T-Bag.
Quali sono i veri piani di Gretchen? Si unirà alla squadra per perseguire lo stesso scopo? Riusciranno Michael e soci a rintracciare la sesta ed ultima parte di Scylla? Arrivederci a settimana prossima per questo e sicuramente altro ancora.