Michael e soci sono impegnati nel tentativo d'identificare, attraverso il video girato con il cellulare, i Custodi che hanno preso parte all'incontro segreto della Compagnia. Nonostante le immagini risultino sfocate, Don Self riconosce Griffin Oren, il capo dell'ufficio della Tesoreria di Los Angeles che, tra l'altro, lavora nello stesso edificio dell'agente. L'obiettivo è dunque avvicinarsi a costui per copiare i dati contenuti nella parte di Scylla da lui posseduta.
Mahone incontra in un bar la moglie, la quale appare sconvolta dalla situazione; l'uomo le mostra una serie di fotografie e lei gli indica con chiarezza l'assassino del figlio, nonché lo spietato killer che ha ucciso anche Bruce; la donna consegna all'ex marito un pacco, contenente probabilmente una pistola. Proprio il sicario assoldato dalla Compagnia sta ora inseguendo Sara, nella speranza che possa condurlo dai fratelli. Fortunatamente la ragazza riesce a sfuggirgli ed avvisa i compagni del pericolo.
T-Bag, che ora si presenta sotto le mentite spoglie di Cole Pfeiffer presso la società GATE (Grandi Traguardi Attraverso Eccellenza), scopre casualmente l'ennesimo segreto contenuto nel libro sugli uccelli: spargendo del tè con il limone su una pagina, appaiono alcuni segni tracciati probabilmente con un inchiostro speciale, i quali rappresentano una serie di linee che sembrano voler evocare il disegno di una scala. Intanto, presso il nascondiglio dei restanti fuggitivi, Sucre propone di andare a cercare T-Bag, in modo da ottenere il manuale, l'oggetto cioè che spiegherebbe al gruppo come accedere all'edificio della Compagnia. L'idea, inizialmente respinta da Lincoln, viene accettata da Michael; Bellick e Sucre si recano così nella zona presso cui T-Bag era stato avvistato e si presentano alla reception della GATE, chiedendo proprio di lui. La segretaria Trishanne finge di non conoscerlo ma, non appena i due uomini se ne sono andati, si appresta a ricattare il ricercato, chiedendogli, in cambio del silenzio, il tre per cento sulle sue commissioni.
I guai per T-Bag non finiscono qui: va a fargli visita un personaggio poco raccomandabile, colui che nel precedente episodio aveva ucciso Xing, il quale chiede notizie di Scylla e lo minaccia.
Viene nominato nuovamente lo stato del Laos e Sara, dopo una ricerca, scopre che nella capitale Vientiane l'aumento dell'inflazione ha provocato una violenta rivolta per il cibo. Dalle parole del Generale scopriamo che la politica monetaria è solo un mezzo per raggiungere lo scopo della Compagnia e, il colloquio finale tra Michael e la ragazza, rivela che i miliardi in denaro falso che si stanno espandendo nel mercato del Laos faranno a pezzi lo stato, in modo da arricchire successivamente i ricostruttori.
Gretchen, dopo le ennesime torture, riesce miracolosamente a liberarsi, uccidendo il suo carceriere e preparandosi alla fuga. Ancora non è possibile valutare le sue intenzioni, non sappiamo se continuerà a lavorare per la Compagnia o se, più probabilmente, si unirà al resto del gruppo, avendo come obiettivo la distruzione della società segreta.
Safe and Sound si conclude con il riconoscimento da parte di Don Self del Generale, il capo dell'intera Compagnia e uno dei tre Custodi rimasti.