La terza puntata di Prison Break si era chiusa con il colpo di scena di Michael che, inaspettatamente, era riuscito a filmare l'incontro tra i sei custodi della Compagnia, ottenendo così la liberazione di tutto il gruppo. Eagles and Angels si apre con il tentativo, da parte di Scofiled e compagni, d'identificare gli uomini che avevano preso parte all'evento e, nonostante le immagini risultino sgranate, viene riconosciuta la targa di un'automobile: essa riporta la bandiera della Turchia ed è di proprietà del console Erol Tabak; l'obiettivo è dunque avvicinarsi all'uomo per poter copiare i dati di Scylla da lui posseduti. Ben presto, però, i compagni scoprono che il vero custode è Lisa Tabak, la moglie, la quale risulta inavvicinabile a causa delle guardie del corpo che la proteggono costantemente.
Intanto T-Bag, rubata l'identità di un certo Cole Pfeiffer (probabilmente un nome fittizio usato da Whistler), si avvia verso la Gate, una società che si occupa di vendite. Viene però avvistato da Lincoln, il quale lo riconosce per strada e lo insegue sperando di ottenere il libro sugli uccelli, oggetto contenente una serie d'informazioni estremamente importanti, ma il furbo criminale riesce a sfuggirgli, portando con sé il manuale. Il "falso signor Pfeiffer,", ricevuto dai dipendenti della Gate con grande entusiasmo, viene sistemato in un ufficio, allo scopo di collaborare con l'azienda. Si potrebbe già supporre che lo stabile in cui si trova abbia a che fare con la Compagnia (Whistler, prima di morire, aveva parlato a Michael di un edificio da rintracciare).
Lincoln, Michael e Mahone riescono ad avvicinarsi alla donna durante la celebrazione Eagles and Angels, una festa di beneficenza con lo scopo di raccogliere fondi per le forze di polizia. Travestiti da poliziotti i tre uomini si confondono tra i partecipanti ma, ovviamente, Lincoln viene riconosciuto da una guardia che si appresta ad inseguirlo; interviene però Bellick, il quale colpisce ed uccide l'uomo, salvando così Burrows. Nel frattempo Michael è riuscito ad avvicinarsi a Lisa abbastanza a lungo per permettere a Glenn di copiare i dati da lei posseduti. Il ragazzo, durante l'operazione, ha un malore e perde sangue dal naso; sembra davvero che non si tratti solo di stress.
Sara viene a sapere della morte dell'amico Bruce e la notizia la sconvolge a tal punto da indurla, dopo tre anni di astinenza dall'alcol, alla tentazione di bere. Disperata, si sfoga con la barista in un bar malfamato nei pressi del porto e, in un momento di distrazione, un uomo poco raccomandabile le ruba la carta di credito, usandola immediatamente per pagare il conto. Sara viene perciò rintracciata dalla Compagnia e dallo spietato killer che, teso alla ricerca dei fratelli, la raggiunge e la segue sperando che possa condurlo verso il suo obiettivo.
Gretchen è ancora viva ma, nonostante le torture e gl'interrogatori, sostiene di non avere nulla a che fare con il piano di Scofield. L'ennesimo omicidio vede coinvolto Jasper, un conoscente dell'agente Don Self, probabilmente un vecchio esponente della Compagnia, assassinato, ancora una volta, dal killer senza nome.
