Dopo due stagioni particolarmente movimentate, nelle quali l'abbiamo vista alle prese con situazioni molto difficili, sia dal punto di vista affettivo che professionale, per Allison Dubois, la sensitiva protagonista di Medium, tutto sembra essere tornato alla "normalità", con nuovi misteri da risolvere accanto al procuratore Devalos - nuovamente tornato dietro la sua scrivania, dopo le vicissitudini delle precedenti stagioni - al detective Scanlon, e soprattutto accanto a suo marito Joe, e le loro figlie, l'irresistibile Bridgette, la piccola Marie e Ariel, che ormai è cresciuta ed è alle prese con i primi innamoramenti e le lezioni di guida.
Se il primo episodio della quinta stagione di Medium - che si intitola Soul Survivor - non appare particolarmente entusiasmante, i due che seguono si rivelano invece imprevedibili e avvincenti. Il caso che apre questa nuova serie di puntate è quello di Gabrielle, un'amica di Devalos che chiede al procuratore di far riaprire le indagini sull'omicidio di sua sorella Robin, che erano state chiuse in maniera troppo frettolosa da chi l'aveva preceduto. Allison sogna che a uccidere Robin è l'attuale marito di Gabrielle, Joel, che la donna ritiene una "reincarnazione" del suo primo marito, Nathan. In realtà a uccidere sia Nathan che Robin era stato proprio Joel, che aveva recitato il ruolo del marito redivivo con Gabrielle memorizzando ogni dettaglio di un'autobiografia che l'uomo stava scrivendo. Nel manoscritto però, non c'era alcun cenno al fatto che Nathan aveva avuto una relazione con Robin, e quando la donna aveva minacciato di rivelare tutto, Joel aveva ucciso anche lei.
Ad affiancare questa storyline un po' forzata, ce n'è un'altra, forse più intrigante, che vede protagonista la piccola Bridgette alle prese con qualcosa che le crea molto imbarazzo, considerata la sua giovane età. Da un po' di giorni la ragazzina non fa altro che disegnare continuamente ritratti del suo insegnante di educazione artistica, il signor Enright, completamente nudo, e non riesce a spiegarsi cosa le stia accadendo. I sospetti peggiori però vengono fugati da un'intuizione di Allison, che nota su ogni ritratto del professore uno strano segno all'altezza petto e alla fine si scopre che quei disegni non sono altro che una diagnosi tempestiva di un male che ha colpito il signor Enright.
Nel frattempo, l'assassino - un businessman che il giorno dopo torna in ufficio con due vistose medicazioni sul viso che gli coprono i graffi lasciati dalla sua vittima - viene ricattato da una misteriosa donna che gli ha recapitato una delle unghie strappate alla ragazza, ma dovrà pagare un riscatto molto alto per avere le altre nove.
In realtà l'uomo che Allison crede sia un fantasma è ancora vivo... o quasi. Si tratta di Brian Seward, un medico al quale resta poco da vivere a causa di un tumore cerebrale, che ha escogitato insieme a una sua complice, un'infermiera bionda di nome Victoria, una forma di estorsione decisamente fuori dal comune. Dopo che Victoria gli inietta una miscela di farmaci che lo conducono sulla linea di confine tra la vita e la morte, Seward diventa testimone invisibile dei segreti a luci rosse di uomini ricchissimi e potenti, e poi, entro un certo limite di tempo, viene riportato in vita dalla sua complice tramite le potenti scariche elettriche rilasciate da un defibrillatore. Successivamente Victoria estorce denaro alle loro vittime, minacciando di rivelare tutto. Allison riesce a convincere Seward a confessargli l'identità dell'assassino che stanno cercando, e lui acconsente a patto che lei a sua volta non lo riveli subito alla polizia, ma aspetti che Victoria abbia ritirato i soldi entro un certo orario. Il dottor Seward in seguito commette l'errore di rivelare a Victoria di aver parlato con Allison, e lei lo uccide con l'inganno, con la scusa di un altro "viaggio" nell'aldilà. La bella infermiera tuttavia non ha considerato la possibilità che Brian, dopo la sua morte, si è messo in contatto con Allison che grazie alle sue indicazioni riesce a incastrarla mentre tenta di fuggire altrove.
Anche in questo episodio, oltre alla storyline principale, ce n'è una secondaria, che stavolta riguarda Ariel. La ragazzina è entusiasta perchè la scuola ha iniziato un progetto un po' particolare, che la vedrà coinvolta insieme ad un compagno di classe che le piace molto: a lei e al biondo Adam Mankewitz (e ad altre "coppie" della classe) viene affidato un bambolotto speciale del quale dovranno condividere le cure parentali, come se fosse un bambino vero. Inizialmente Ariel sembra felice di fare quest'esperienza con Adam, ma quando arriva il momento di prendere in consegna la bambola, ha una reazione molto strana, e nei giorni seguenti preferisce affidare l'incarico di "babysitter" a Bridgette, con la promessa di una piccola paghetta.
Joe si rende conto che Ariel ha un atteggiamento strano, e le poche volte che accetta di occuparsi del bambolotto - che tra l'altro piange e va sfamato e pulito come un tamagotchi umano - a stento si regge in piedi, ride senza motivo e soprattutto è quasi sempre affamata. Stavolta è proprio lui a intuire che c'è un legame tra l'atteggiamento della ragazza - che non è altro che una delle sue percezioni medianiche - e la bambola che condivide con Danny. Dopo essersi offerto di riconsegnare personalmente la bambola al ragazzo, che ha intuito essere un tossicodipendente, gli intima di portare avanti il progetto da solo, e di stare lontano da Ariel, se non vorrà vedersela con la sua "ex-suocera", che collabora con la polizia. Il terzo episodio infine, che si intitola A Person of Interest - e segna il debutto alla regia di Patricia Arquette - si apre con un un nuovo sogno di Allison, incentrato sulle ossessioni che spesso incatenano gli uomini a qualcosa che li porta ad autodistruggersi: vediamo un bambino che si lascia conquistare dall'aspetto invitante di un vassoio di dolcetti e un uomo che compromette pericolosamente la propria salute fumando una sigaretta dietro l'altra. Anche Allison, dopo essere stata sul luogo del ritrovamento del cadavere di un uomo, una discarica di rifiuti, resta improvvisamente affascinata da qualcosa: un vecchio forno a microonde che porta con sé a casa, per smontarlo nel loro garage e riassemblarne i componenti in maniera diversa.
Inizialmente non si capisce come mai Allison resti tre ore chiusa in garage a rimettere insieme i pezzi di un elettrodomestico lercio e sfasciato, poi si intuisce che in realtà sta vivendo un'ossessione molto simile a quella dei protagonisti del suo ultimo sogno ricorrente, che è chiaramente ambientato negli anni '80, nel quale un giovane (interpretato da Enzo Rossi, figlio della Arquette) è alle prese con un padre squilibrato, ex-veterano del Vietnam ed estremista di destra, convinto che il male che infesta il mondo debba essere eliminato col sangue.
Ancora una volta, il modo in cui Allison percepisce la personalità di altre persone, si rivela pericolosa: nonostante avrebbe dovuto trascorrere il pomeriggio a preparare una cena in vista dell'arrivo di due ospiti, un collega di Joe con sua moglie, resta ancora una volta chiusa in garage a lavorare al suo "progetto". Qualche ora prima però, senza neppure rendersene conto, aveva acquistato grandi quantitativi di materiale in un negozio, tra cui venti grossi sacchi di concime. Quando Joe entra nel box per cercare di capire cosa stia succedendo a sua moglie, si rende conto con orrore che sta costruendo un potentissimo esplosivo artigianale, che grazie alle sostanze chimiche contenute nel fertilizzante potrebbero far saltare in aria mezzo isolato.
Ai Dubois non resta che disdire la cena, tentando di scusarsi in maniera un po' grottesca con i loro ospiti, che sono appena arrivati per trascorrere la serata con loro. Quando però Allison stringe la mano a David Brewster, il collega di Joe, ha una visione inquietante di una serie di fotografie in bianco e nero di volti sorridenti che si susseguono rapidamente mentre si sente il fragore terrificante di un'esplosione.
Non ci vuole molto a capire che David è il ragazzo del sogno, che era stato costretto da suo padre ad abbracciare la sua folle causa e pur di fare in modo che egli fosse fiero di lui, arrivò a costruire un congegno esplosivo che fu utilizzato per un attentato che costò la vita a numerose persone. Nonostante l'ordigno fosse stato innescato da suo padre, David è ancora tormentato dalla morte di quelle persone, nonostante siano passati più di vent'anni dall'accaduto, e abbia cambiato vita e identità.
Anche il sospetto che sia stato lui a uccidere suo padre, l'uomo che era stato ritrovato nella discarica, viene fugato immediatamente dalla scoperta di un colpevole, un ex-compagno del padre di David che condivideva con lui le stesse idee politiche. Ma David, ormai scoperto non può far altro che cambiare un'altra volta città, seguito dagli spettri delle persone morte in quell'attentato.