Scarlett Johansson non sarebbe stata la prima scelta di Luc Besson per interpretare il suo Lucy. A quanto pare, infatti, il regista avrebbe voluto lavorare in primo luogo con Angelina Jolie oppure Milla Jovovich. Eppure, ad aver smentito questa narrazione è stato lo stesso autore de Il quinto elemento.
Luc Besson, infatti, ha negato l'interesse di Angelina Jolie per Lucy e ha sottolineato l'empatia che Scarlett Johansson ha provato da subito nei confronti del suo film. Tale reazione ha convinto il regista francese a offrire il ruolo alla protagonista di Black Widow. Besson, inoltre, ha aggiunto di aver avuto un colloquio con pochissime attrici prima di scegliere la protagonista di Lucy - e Angelina Jolie non rientrerebbe tra queste.
Secondo quanto riportato da Box Office Mojo e TheWrap, inoltre, Lucy è stato visto soprattutto da un pubblico femminile, la cui percentuale oscilla tra il 50 e il 60% della totalità degli spettatori andati in sala. A questo proposito, Nikki Rocco, presidente per la distribuzione domestica degli Universal Studios, ha dichiarato: "Avere una protagonista femminile in una proprietà originale ha fatto assolutamente la differenza. Scarlett è una star e la sua presenza nel film lo ha reso molto più attraente per le donne".
Michael Bodey di The Australian, invece, ha dichiarato che le donne che hanno composto metà del pubblico sono "un precedente apparentemente nuovo per un film d'azione" e che, a causa delle sue prestazioni al botteghino, Lucy è il film di Besson che "rischia di avere il maggiore impatto culturale", addirittura più de Il quinto elemento e di Leon.