The Mother Lode è diretto, come di consueto, dal regista Jonatan Glassner, un affezionato della serie, il quale vanta inoltre diverse partecipazioni in altri serial, primi tra tutti CSI: New York e CSI: Miami. La sceneggiatura è invece affidata a Seth Hoffman, executive story editor sin dalla prima stagione.
In apertura l'attenzione viene focalizzata su Lincoln, Mahone, Self e T-Bag, i quali non solo si trovano coinvolti nel disperato ritrovamento di Scylla, ma vengono persino minacciati dal Generale. Questi, infatti, per assicurarsi l'"adeguata motivazione" nella ricerca, fa recapitare presso l'appartamento nel quale i quattro alloggiano una serie di buste contenenti le fotografie delle persone a loro care. Questo espediente fa emergere alcuni nuovi elementi riguardo al passato di un paio dei nostri personaggi: a quanto pare T-Bag non è solo al mondo e, anzi, ha una madre ricoverata in una casa di cura; la foto che viene fatta pervenire a Self raffigura invece la moglie e la cosa appare alquanto strana, dato che lo stesso agente aveva raccontato che costei era stata uccisa.
Intanto Sara e Michael, dopo essere fuggiti dalla segretissima tenuta della Compagnia, si trovano in Arizona, dove pagano un camionista perché li trasporti nel vano di carico fino a Dallas, da qui troveranno poi un modo per raggiungere Miami.
Scofield si mette in contatto telefonico con il fratello; i rapporti tra i due sono piuttosto tesi in quanto la fuga di Michael ha mandato all'aria l'accordo che Lincoln aveva preso con il Generale (la vita del ragazzo in cambio di Scylla). Non solo, con quel gesto Scofield si è esposto nuovamente al pericolo, in quanto Krantz ha dato l'ordine di ucciderlo, perciò Burrows avvisa il fratello del rischio che corre. Michael ha inoltre modo d'informare Lincoln del fatto che la madre Christina è ancora viva.
Nell'episodio precedente abbiamo visto Mahone ritrovare nelle tasche del presunto compratore di Scylla delle chiavi particolari. Scopriamo che ciascuna di esse ha al proprio interno un chip che produce un segnale elettrico unico che apre una serratura; Alex cerca dunque di accedere al database dell'azienda produttrice per localizzare le serrature e scopre che una di esse si trova a Little Havana, mentre l'altra è in una casa vicino all'oceano, il luogo cioè dove vive la madre dei fratelli.
Mahone e Burrows si recano presso la villa, la chiave permette loro di entrarvi ma l'abitazione è totalmente vuota. Lincoln trova una fotografia in cui compaiono lui da piccolo e la madre incinta di Michael; Christina, la quale era stata avvisata dell'arrivo dei due, è infatti scappata, lasciando però al figlio quel ricordo.
Il Generale si trova in viaggio con Oren, uno dei componenti cardine della Compagnia, il quale tende un'imboscata al capo, bloccandolo nella macchina con l'intento di ucciderlo. L'implacabile Krantz riesce però a scampare all'attentato e viene soccorso da un elicottero che lo riporta a Los Angeles. Il mandante del tentato omicidio è Christina, la quale si dimostra piuttosto scocciata a causa del fallimento dell'operazione, a tal punto da ordinare all'autista che trasporta Oren di sparargli.
Nel frattempo uno sconosciuto sicario raggiunge il camion che trasporta Michael e Sara e, dopo aver assassinato il camionista, si mette alla guida del veicolo. I due si accorgono dell'accaduto e cercano di evadere dal vano; Scofield, mettendo in pratica le sue abilità, attraverso una leva riesce ad abbattere il portellone e scappa con la ragazza. Ben presto però i due vengono inseguiti dall'uomo che era al volante del mezzo.
Dopo un'attenta analisi Lincoln e Mahone riescono a dare un senso alla fotografia lasciata da Christina: attraverso un ritocco la madre ha voluto infatti mandare un messaggio al figlio, scrivendo nella targa dell'auto in secondo piano le coordinate per un appuntamento. I sospetti riguardo alla possibilità che la donna sia l'acquirente di Scylla si fanno sempre più fondati. Da una telefonata che costei ha con Krantz scopriamo però che i due non lavorano al momento assieme ed è possibile ipotizzare che Christina si stia muovendo per conto proprio.
Fingendosi poliziotti, Mahone, T-Bag e Self s'introducono nuovamente nella chiesa, con l'intento di accedere alla stanza nella quale potrebbero trovare informazioni su Scylla. Dopo uno scontro con il santone Alex apre la serratura con la chiave ed accede ad un piccolo locale nel quale scova delle armi ed una serie di tessere con false credenziali. Una sparatoria coinvolge gli uomini che riescono a salvarsi grazie all'intervento di Self.
Sara e Michael, intanto, corrono inseguiti dal misterioso sicario e, nei pressi di alcune baracche abbandonate, Scofield colpisce a morte l'uomo, il quale riesce comunque a comunicar loro che non è stato inviato dal Generale.
Lincoln sembra intenzionato a seguire il piano descrittogli dalla madre ma viene scoraggiato dai compagni che, dubbiosi, lo mettono in guardia. L'uomo decide quindi di ritornare nel bar dove si era incontrato con Christina, nonostante quest'ultima gli avesse detto di non cercarla; la donna viene immediatamente avvisata e dalle sue parole intuiamo che tutto quello che ha raccontato sia stato semplicemente un modo per allontanare il ragazzo dall'affare Scylla. Preoccupata per la riuscita del suo vero progetto, ordina ad un cecchino di sparare al figlio.
