Michael ha subito una seria operazione al cervello la quale, così era stato detto da Sara nei precedenti episodi, avrebbe potuto essere rischiosa per la salute del ragazzo. E' vero che, per il bene della vicenda, l'intervento doveva per forza riportare dei buoni risultati, ma pare un po' forzato il fatto di vedere Scofield sereno, senza nessun tipo di trauma psicofisico e perfettamente in grado di discorrere e, soprattutto, architettare piani. Eppure è così: il nostro eroe "convalescente" viene trasferito, a sua insaputa, in una tenuta segretissima, lontana da qualunque centro abitato e sorvegliata da alcune guardie della Compagnia (il che ci porta inevitabilmente a ricordare il luogo nel quale, durante la prima serie, era custodito il fratello della vice-presidente degli Stati Uniti). Michael, infatti, si risveglia dall'operazione trovandosi nella casa sconosciuta e fa la conoscenza delle persone che si trovano lì per assisterlo, primo tra tutti il Dottor Roger Knowlton, uno psichiatra.
Lincoln è invece a Miami in compagnia dei nuovi colleghi Self, Gretchen e Bagwell, con i quali collabora al fine di ritrovare Scylla. L'obiettivo è individuare il compratore, l'uomo che nella scorsa puntata si è impossessato dell'oggetto ed è scappato senza restituire in cambio nessuna ricompensa.
Sara viene ricevuta dal Generale, il quale la rassicura spiegandole che nel giro di tre-sette giorni potrà riavere tra le sue braccia l'amato. La ragazza intravede qualcosa di losco dietro alla faccenda, si domanda cosa stia succedendo e cosa la Compagnia voglia davvero da Michael.
Intanto il giovane ingegnere ha un colloquio con lo psichiatra nel giardino della tenuta; dai loro discorsi emerge che quest'ultimo sa molte cose riguardo al passato del protagonista e arriva a confidargli un importante segreto: la madre di Scofield e Burrows non solo è ancora viva ma collabora con la Compagnia da moltissimi anni. Ecco, dunque, lo scopo del Generale: far sì che Michael si congiunga alla mamma, in modo che i due possano sfruttare al meglio la loro intelligenza a favore della Compagnia.
Gretchen comincia ad intuire che il compratore sia qualcuno che fa parte della Compagnia e, perciò, si tratta di un affare interno; riuscendo a rintracciare questa persona, gli propone un incontro privato. Nel frattempo, Mahone si ricongiunge al nuovo team.
Sara viene rapita da alcuni uomini che, sorprendentemente, non hanno a che fare con la Compagnia ma, anzi, sono stati mandati da Lisa, la figlia di Krantz. La donna consegna a Sara l'indirizzo della casa in cui si trova Michael, spiegando che i metodi violenti usati dal padre non sono da lei giustificabili.
Gretchen si mette d'accordo con il compratore e fa in modo che lui ed i suoi uomini si trovino faccia a faccia con la squadra. Ancora una volta sembra che la "donna di ghiaccio" stia per fregare i suoi colleghi, invece cambia idea e spara agli uomini che sono con il compratore. Lincoln chiede espressamente di Scylla ma Mahone, il quale risulta essere sempre il più sveglio, capisce che costui sta temporeggiando, proprio perché non sa dove sia l'oggetto. Di conseguenza parte una sparatoria ed il compratore e Gretchen vengono colpiti. Nonostante tutti abbiano una gran voglia di vendicarsi della perfida donna, la sua vita viene risparmiata; tutti scappano abbandonandola in balia della polizia che sta arrivando.
La scena finale ci mostra la madre di Scofield che stringe tra le sue mani Scylla.
Così si conclude questa prima parte di Prison Break, arrivederci a febbraio con i nuovi episodi, sperando in un vero lieto fine.