Dopo l'abbandono di Bryan Fuller e Michael Green al ruolo di showrunner della serie American Gods, le prospettive per la serie di Amazon iniziano a farsi nebbiose, visto che questa situazione ha portato anche il primo cambiamento nel cast. Secondo il Los Angeles Times, infatti, Gillian Anderson non tornerà per la seconda stagione di American Gods, proprio a causa del forte legame tra l'attrice e Fuller, che hanno lavorato insieme già dai tempi di Hannibal.
Il protagonista degli episodi della prima stagione, distribuiti in Italia grazie ad Amazon, è Shadow Moon (Ricky Whittle): un ex criminale che diventa la guardia del corpo e il partner del signor Wednesday (Ian McShane), uno degli dei più antichi in incognito, in una missione con lo scopo di riunire le forze necessarie a iniziare la battaglia contro le divinità moderne. Il numeroso cast include anche Emily Browning, Betty Gilpin, Pablo Schreiber, Cloris Leachman, Jonathan Tucker, Kristin Chenoweth e Orlando Jones.
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