Al fine di prepararsi al meglio per interpretare Neville in Io sono leggenda, Will Smith ha parlato con alcuni ex prigionieri per comprendere più approfonditamente le dinamiche di una vita in totale isolamento. I prigionieri hanno detto a Smith che la chiave per sopravvivere all'isolamento è seguire un programma rigido.
Il concetto della prigionia riaffiora anche analizzando le differenze tra il finale del film e quello del libro: mentre nel film Neville si suicida, facendosi esplodere con gli infetti per permettere ai sopravvissuti di salvarsi portando con loro la cura, nel romanzo il personaggio centrale si suicida con una pillola poco prima di essere giustiziato dagli stessi infetti, che lo avevano catturato e imprigionato, ritenendolo responsabile dell'uccisione dei loro simili.
L'interpretazione del titolo del libro e del film è significativamente diversa: nel libro, Neville diventa una "leggenda" tra i vampiri, tanto che il suo ultimo pensiero è "Io sono leggenda": l'ultima frase del libro. Nel film, invece, Neville diventa una "leggenda" perché offre la cura ai sopravvissuti, salvando l'umanità.
Su Rotten Tomatoes Io sono leggenda detiene un indice di approvazione del 68% in base a 213 recensioni, ottenendo un punteggio di 6.33/10. Secondo un critico "Io sono leggenda supera gli effetti speciali discutibili e riesce grandemente a sfruttare la notevole prestazione da attore di Will Smith."