Clint Eastwood aveva delle riserve sul copione de Il buono, il brutto, il cattivo, perché gli toccava dividere la scena con altri due attori. Nello specifico, il protagonista temeva che Eli Wallach avrebbe fatto la parte del leone, soprattutto nei confronti del pubblico. Come disse anni dopo: "Nel primo film ero da solo, nel secondo eravamo in due, questa volta eravamo in tre. Di questo passo immaginavo che nel progetto successivo avrei diviso la scena con l'intera cavalleria americana."
Per questo motivo, Eastwood esitò ufficialmente a far parte del cast, portando a trattative per i suoi compensi che furono più generosi rispetto alle due esperienze precedenti con Sergio Leone: per l'esattezza, l'attore ebbe diritto a una percentuale sugli incassi quando il film uscì negli Stati Uniti, oltre che uno stipendio di base più alto, e ottenne anche una Ferrari nuova. Questo non gli impedì di non andare d'accordo: verso la fine delle riprese, cominciò a soprannominarlo Yosemite Sam a causa della sua tendenza ad arrabbiarsi sul set.
Il buono, il brutto, il cattivo fu l'ultima collaborazione tra Leone e Clint Eastwood, e negli anni successivi il regista trovò vari modi per fargliela pagare per come si era comportato durante le riprese, prendendo ripetutamente in giro le doti attoriali dell'ex-amico.
Celebri gli aneddoti sulle due espressioni facciali di Eastwood, con o senza cappello (o sigaro, a seconda della versione). Inoltre, mentre girava C'era una volta in America, il cineasta paragonò l'attore in modo poco lusinghiero a Robert De Niro, celebre per le sue interpretazioni a base del cosiddetto Metodo. Tra le tante frecciatine di Leone ci fu questa: "Robert soffre, Clint sbadiglia." Nonostante questo, Eastwood rimase legato al regista, almeno per l'importanza che aveva avuto per la sua carriera, e nel 1992 dedicò a Leone e Don Siegel il suo film da regista Gli spietati, scrivendo nei titoli di coda "Dedicato a Sergio e Don".