Riccioli ribelli e sguardo intenso, Claudio Santamaria inizia a misurarsi a sedici anni con il doppiaggio, prima di dare libero sfogo alle sue aspirazioni d'attore. Iscrittosi al corso triennale di Acting Training tenuto da Beatrice Bracco, prova a sottoporsi al provino all'Accademia, ma viene scartato. Tenace e fiducioso nelle sue capacità, Santamaria non si arrende e finalmente debutta sul palcoscenico con La nostra città diretto da Stefano Molinari. La passione per il teatro lo porta a recitare spesso nelle opere scritte da Lucilla Lupaioli e dirette da Furio Andreotti e a inserirsi nella compagnia Area Teatro, a fianco dell'amica Paola Cortellesi.
Il salto sul grande schermo coincide con il provino per Fuochi d'artificio di Leonardo Pieraccioni. Seguono le partecipazioni in Ecco fatto, esordio di Gabriele Muccino, e in L'ultimo capodanno di Marco Risi. Il primo ruolo da protagonista gli viene affidato da Alex Infascelli in Almost blue. Con L'ultimo bacio ritrova Muccino e con Paz, un film omaggio ai fumetti di Andrea Pazienza, ottiene una candidatura ai Nastri d'argento per la sua curiosa interpretazione di Pentothal.
Arruolato da Maria Sole Tognazzi nella commedia Passato Prossimo (altra candidatura ai Nastri d'argento), da Silvio Soldini per il fortunato Agata e la tempesta e da Pupi Avati in Ma quando arrivano le ragazze?, il giovane attore romano si cimenta poi con l'efferato Romanzo criminale di Michele Placido (per il quale vince il Nastro d'argento ex-aequo con gli altri protagonisti del film) e con lo sfrontato Melissa P. di Luca Guadagnino.
Dopo lo sbarco a Hollywood con una piccola partecipazione in Agente 007 - Casino Royale, l'approdo alla fiction di casa nostra con Rino Gaetano - Ma il cielo è sempre più blu, dove si immedesima con successo nell'istrionico cantautore, e la conduzione del Concerto del Primo maggio nel 2008, Claudio Santamaria torna al cinema, tra l'altro, con Fine Pena Mai, dove è un boss della Sacra corona unita, con La terra degli uomini rossi - Birdwatchers, in cui interpreta uno sfruttatore fazendeiro brasiliano, e con il flop Il caso dell'infedele Klara di Roberto Faenza. Immancabile il nuovo appuntamento con Gabriele Muccino nel sequel de L'ultimo bacio, Baciami ancora.
L'attore continua a sfruttare la sua seducente voce, sia al doppiaggio (incarnando tra l'altro il Batman di Christian Bale), sia come cantante per alcuni gruppi musicali. Nel 2009 si è esibito al Festival di Sanremo, cantando assieme a Stefano Accorsi e alla P.F.M. Bocca di Rosa di Fabrizio De Andrè.
2013 Candidatura Miglior attore non protagonista per Diaz
2001 Candidatura Miglior attore non protagonista per L'ultimo bacio
2009 Candidatura Migliore canzone originale per Il caso dell'infedele Klara
2006 Premio Miglior attore protagonista per Romanzo criminale
2003 Candidatura Miglior attore non protagonista per Passato prossimo
2002 Candidatura Miglior attore non protagonista per Paz!
2001 Candidatura Miglior attore non protagonista per Almost Blue
2023 Recitazione
2022 Recitazione
2023 Recitazione
2020 Recitazione
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