Sarà Daniel Sharman, recentemente apparso in Fear the Walking Dead, a interpretare Lorenzo il Magnifico nella seconda stagione della serie I Medici. La produzione italiana potrà inoltre contare sulla presenza nel cast di Bradley James nel ruolo del fratello del giovane, Giuliano.
Gli otto episodi inediti, che hanno un budget di 24 milioni di euro, saranno ambientati 20 anni dopo il primo ciclo di puntate e mostreranno il nipote di Cosimo mentre si occupa delle attività di famiglia, cercando di rendere Firenze il centro dell'economia e della cultura.
Faranno parte del cast anche Sebastian De Souza (Sandro Botticelli), Sean Bean (Jacopo Pazzi), Raoul Bova (Papa Sisto IV), Julian Sands (il padre di Lorenzo e Giuliano), Sarah Parish (la madre di Lorenzo) e Alessandra Mastronardi (l'amante del protagonista).
Le riprese si svolgeranno in Italia a partire dal 24 agosto a Roma.